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  • 在阿尔茨海默氏症,血 - 脑屏障可以通过淀粉样蛋白的积累成为打乱,尤其是在谁携带ApoE4的所谓基因变体的人。淀粉样蛋白(绿色)的ApoE4的承载工程血管节目重累积的此3D渲染。

    在阿尔茨海默氏症,血 - 脑屏障可以通过淀粉样蛋白的积累成为打乱,尤其是在谁携带ApoE4的所谓基因变体的人。淀粉样蛋白(绿色)的ApoE4的承载工程血管节目重累积的此3D渲染。

    图像:查德等。 al./the皮考尔研究所的学习和记忆

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研究发现路径解决阿尔茨海默血脑屏障功能障碍

在阿尔茨海默氏症,血 - 脑屏障可以通过淀粉样蛋白的积累成为打乱,尤其是在谁携带ApoE4的所谓基因变体的人。淀粉样蛋白(绿色)的ApoE4的承载工程血管节目重累积的此3D渲染。

MIT的研究人员精确机制,并证明药物可以帮助。


记者联系

大卫·奥伦斯坦
电子邮件: davidjo@mit.edu
电话:617-324-2079
皮考尔研究所

通过开发人力血脑屏障(BBB)的实验室设计的模型,在bt365手机app皮考尔研究所的学习和记忆神经科学家发现的最常见的老年痴呆症风险基因如何导致淀粉样蛋白斑块破坏大脑的血管和发现,他们可以防止已批准供人类使用的药物的损害。

约25%的人有载脂蛋白E基因,这使他们在实质上更大的风险阿尔茨海默氏病的ApoE4的变异。几乎与阿尔茨海默氏症,甚至有的老人没有,从脑淀粉样血管病(CAA)受苦,条件大家在血管壁上,其淀粉样蛋白沉积物损害BBB的正常输送营养的能力,清除垃圾,并防止病原体和不需要的物质侵入。

在这项新的研究,发表在6月8日 自然医学, 研究人员精确定位的特定血管细胞类型(周细胞)和分子途径(钙调磷酸酶/ NFAT),通过该变体的ApoE4促进CAA病理。

研究表明,人与ApoE4的变异,在他们的血管周细胞流失了太多的ApoE蛋白,解释资深作者锂辉仔,神经科学教授皮考尔和皮考尔研究所所长。 ApoE基因导致淀粉样蛋白,这是在阿尔茨海默氏症较为丰富,以聚集在一起。同时,患病周细胞增加了钙调磷酸酶的激活/ NFAT分子途径似乎鼓励升高的ApoE表达。

现在已有抑制途径的药物。目前他们正在使用的移植后制服免疫系统。当研究人员给予一些这些药物,包括环孢素A和FK506,与ApoE4的变异的实验室培养的商务改善局,他们积累了比未处理的人确实少得多的淀粉样蛋白。

“我们确定,有是表达不同的人群易受阿尔茨海默病特定的遗传途径,”研究的主要作者乔尔·布兰查德在蔡琴实验室的博士后说。 “通过识别这一点,我们可以找出改变这种途径回非疾病状态,纠正这一成果是与阿尔茨海默氏症相关的药物。”

建筑障碍

研究阿尔茨海默氏症,在ApoE4的变异和CAA,布兰查德,蔡,和共同作者哄人的诱导多能干细胞成为三种细胞组成的BBB之间的连接:脑内皮细胞,星形胶质细胞和周细胞。周细胞是由壁细胞,它们广泛的测试,以确保它们表现出周细胞样性质和基因表达建模。

的三维水凝胶支架内生长两个星期,组装成表现出天然BBB的性质,包括低渗透性分子和相同的关键基因,蛋白质的表达,和分子泵作为天然商务改善局血管BBB模型细胞。淀粉样蛋白沉浸在文化传媒高时,模仿在阿尔茨海默病脑的条件下,实验室培养BBB模型展现的同一种人类疾病看出淀粉样蛋白的积累。

与之建立了模型BBB,他们随后试图测试的区别ApoE4的品牌。他们表现出几个措施的ApoE4携带BBB模型从积累比那些携带APOE3,较为典型的,健康的变异文化传媒多种淀粉状蛋白。

要找准如何ApoE4的使这种差异,他们设计的八种不同的版本覆盖具有或者APOE3或ApoE4的三种细胞类型的所有可能的组合。当他们暴露了这些月龄车型丰富淀粉样蛋白的媒体,只有版本的ApoE4的周细胞样壁细胞表现出淀粉样蛋白的过度积累。与APOE3承载种取代的ApoE4壁细胞减少淀粉样蛋白沉积。这些结果把责任归咎于CAA样病理正视周细胞。

为了进一步验证这些研究结果的临床意义,球队也看了看前额叶皮层和海马人脑血管的样品的ApoE表达,两个地区关键影响了老年痴呆症。与球队的实验室BBB模型一致,人ApoE4的显示,在血管基因的高表达,以及特别是在周细胞,比人APOE3。

“这是本文的一个突出的点,”仔,bt365手机app大脑老化倡议的创始成员说。 “这真的很酷,因为它强调的ApoE基因的细胞类型特异性的功能。”

对治疗途径?

下一步是确定如何ApoE4的变得如此的周细胞中过表达。因此,研究小组发现数百个转录因子 - 决定基因是如何表达的蛋白 - 这是APOE3之间调节不同,ApoE4的周细胞样壁细胞。然后它们冲刷该列表来查看哪些因素尤其是冲击的ApoE表达。一组中的ApoE4细胞上调的因素脱颖而出:那些人的钙调神经磷酸/ NFAT途径的一部分。他们观察到在从人海马样品周细胞途径的类似上调。

作为他们的这种途径的升高信号活性是否增加引起淀粉样蛋白沉积和CAA调查的一部分,他们测试环孢菌素A和FK506,因为它们夯实途径活性下降。他们发现,该药物在其周细胞样在BBB模型壁细胞,因此ApoE4的介导的淀粉样蛋白沉积减少ApoE基因的表达。他们还测试了药物的ApoE4携带小鼠,发现药品降低ApoE基因表达和淀粉样蛋白积聚。

布兰查德和蔡注意,药物可以有显著的副作用,所以他们的研究结果可能不建议使用这些人恰恰是药物地址CAA患者。

“相反,它朝向的理解机制的价值点,”布兰查德说。 “它允许设计小分子筛选发现,有少脱靶效应更有效的药物。”

除了布兰查德和仔,论文的其他作者是迈克尔·布拉,何塞·达维拉-velderrain,雷拉阿凯,莉娜朱,亚历山大·弗兰克,马修斯胜利者,朱莉娅梅芙邦纳,hansruedi马特仕,元-TA林,德阁,戴维·贝内特,休凸轮和马诺利斯kellis。

在罗伯特。和Renee即贝尔弗家族基金会,治愈老年痴呆症的基金,美国国家卫生研究所,医学研究和衰老研究的美国联邦格伦基金会资助了这项研究。


主题: 皮考尔研究所, 脑与认知科学, 科学学院, 神经科学, 老年痴呆症, 组织工程, 干细胞, 研究, 药物开发, 药物

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