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科学家发现逆转脆性X症状的新途径

药物化合物,在小鼠中测试,可以有效地治疗智力障碍和孤独症的主导遗传原因。
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bt365手机app的科学家已经确定了用于治疗脆性X综合征,障碍是智力残疾和孤独症的遗传原因导致一个潜在的新策略。该团队包括,左,右:阿曼达coranado,阿诺德heynen,马克熊,丽贝卡·森特,劳拉stoppel,和帕特里克mccamphill。
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标题: bt365手机app的科学家已经确定了用于治疗脆性X综合征,障碍是智力残疾和孤独症的遗传原因导致一个潜在的新策略。该团队包括,左,右:阿曼达coranado,阿诺德heynen,马克熊,丽贝卡·森特,劳拉stoppel,和帕特里克mccamphill。
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bt365手机app的科学家已经确定了用于治疗脆性X综合征,障碍是智力残疾和孤独症的遗传原因导致一个潜在的新策略。

在小鼠的研究中,研究人员发现,抑制一种叫做GSK3阿尔法酶使许多的脆性X的行为和细胞的功能。小分子化合物已被许可用于进一步发展和可能的人体临床试验。

从鼠标的研究中,有迹象表明这种化合物可能没有另一个类的脆性X药物未能在人体临床试验前几年的同样的限制,说马克熊,神经科学的皮考尔教授,bt365手机app皮考尔的一员学院为学习和记忆,以及研究的首席作者之一。

GSK3抑制剂还可能对其中GSK3发挥作用,包括阿尔茨海默氏病等疾病,他说。

佛罗伦萨瓦格纳,Broad研究院的斯坦利中心精神病学的研究药物化学部主任,也是这项研究的资深作者,今天出现在 科学转化医学。主要作者是bt365手机app博士后帕特里克mccamphill,前bt365手机app研究生劳拉stoppel,以及前bt365手机app博士后丽贝卡森特。

许多目标

脆性X影响7000〜8000女孩约2500至4000的男孩和1,并且是由一种叫做脆性X智力迟钝蛋白(FMRP)蛋白的基因突变造成的。除了智力障碍,症状包括癫痫,注意力缺陷和多动症,过敏噪音和光,和自闭症行为,如手拍打。

熊的实验室,它一直在研究关于二十年脆性X,此前已经表明,蛋白质合成突触,神经元之间的连接点的专业,被称为代谢型谷氨酸受体5(mGluR5的)神经递质受体刺激。 FMRP通常调节该蛋白质的合成。当FMRP丢失,mGluR5的刺激的蛋白合成变得过度活跃,这可占许多在脆性X所见的变化症状。

在小鼠中,熊的研究和其他人发现,抑制mGluR5受体的化合物能逆转大部分的脆性X的症状。然而,没有已经在临床试验中测试的mGluR5抑制剂的成功。

在此期间,MIT的研究小组,与许多其他研究小组一起,一直在寻找,可以有针对性地治疗脆性X其他分子。

“我们和其他许多实验室都进行了小打小闹这一点,并试图了解的关键分子球员。有相当多的,现在,已经出现了可以纠正在动物脆性X表型的信号通路不同的操作,”熊说。 “我们喜欢称此为一个目标丰富的环境。如果一开始你没有成功的治疗,你有目标,许多其他射击“。

一些研究表明,GSK3是脆性X小鼠模型,并且这种活动过于活跃可能使用锂被拒绝。然而,所需要的锂的剂量在儿童的不良副作用。制药公司开发的其他小分子药物抑制GSK3,但这些引发了所谓的β-catenin蛋白,从而导致癌变细胞增殖的积累。

在GSK3酶有两种形式,α和β,所以瓦格纳,与爱德华holson,赤柱中心药物化学的前主任,和爱德华scolnick,赤柱中心首席科学家名誉,着手开发药物会抑制沿任一个或另一个。

“如果你选择淘汰或者α或β,也不会触发β-连环蛋白的积累,研究已经发表文章,”瓦格纳说。 “GSK3抑制剂已在之前脆性X模型进行了测试,但它从来没有因为毒性问题水涨船高的任何地方。”

超过40万的药物化合物的画面后,瓦格纳鉴定了抑制GSK3β的两种形式屈指可数。通过稍微改变其结构后,她又想出了能选择性靶向α或β形式的版本。

熊的实验室测试在遗传改造的小鼠缺乏FMRP蛋白的选择性抑制剂,并发现该抑制剂特定于GSK3阿尔法消除共同脆性X症状之一 - 通过大声音调诱导的癫痫发作。紧接着,他们发现GSK3-α抑制物也成功逆转脆性X的其他几个症状,而GSK3测试抑制剂没有。

这些症状包括蛋白的过量产生,以及改变的突触可塑性,一些类型的学习和记忆的损伤,并过度兴奋的一些神经元。

“它勾掉所有的箱子,我们会从抑制mGluR5的或下游的信号转导通路预期,”熊说。 “这真是太神奇了,如果你能纠正过量的蛋白质合成与药物化合物,其他几个表型将要予以纠正。”

探索副作用

GSK3是一种激酶,这意味着它通过添加名为磷酸盐对他们的化学基团控制的其他蛋白,但在脆性X的确切作用尚不清楚。在这项研究中,研究人员发现,GSK3是mGluR5的控制相同的信号途径的一部分,但GSK3出现在通路后采取行动。

在小鼠的初步调查结果表明,GSK3阿尔法抑制剂没有一些可能造成的的mGluR5抑制剂在临床试验中失败的并发症,熊说。在这些试验中,mGluR5的抑制剂被发现在某些人会引起幻觉,这限制了可以给予的剂量。 (在小鼠中,幻觉不能直接测量,但存在用于间接检测致幻潜力的技术。)的mGluR5的抑制剂的小鼠研究确实显示用于使该幻觉潜力,但GSK3抑制剂的α的研究中未示出它。

在的mGluR5抑制剂的小鼠研究中观察另一个副作用是抗性的发展到长期治疗,对于一些的病症的症状。

“我们不知道谷氨酸受体试验是否失败,因为治疗性的,但它是一个可行的假设,”熊说。 “与GSK3-α抑制物我们所知道的,我们没有看到,在小鼠中,到我们看着它的程度。”

GSK3抑制剂还可以适用于治疗其他疾病,其中GSK3起作用的承诺。在一个 科学转化医学 研究发表在去年,瓦格纳还共同撰写,研究人员在Broad研究所和Dana-Farber癌症研究所发现,选择性GSK3抑制剂可能是抗急性髓性白血病有效。

GSK3也可能是阿尔茨海默氏症治疗的潜在靶点,因为它是负责磷酸化tau蛋白,蛋白,在阿尔茨海默氏症患者的大脑中形成缠结。

这项研究是由精神卫生研究所,西蒙斯基金会,史丹利中心精神病学的研究,在JPB基金会和FRAXA研究基金会资助。

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