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    图片:hyeseung利

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在亨廷顿氏病的神经脆弱性依赖于线粒体RNA释放

bt365手机app的神经科学家已发现,神经元的脆弱性在亨廷顿氏病线粒体RNA的释放和相关的免疫系统反应。在此图像中,右边是从亨廷顿的模型小鼠的神经元呈现更PKR在绿色比左侧的神经元,这是从一个健康的小鼠(免疫反应线粒体RNA的标记)。

在人类和小鼠细胞类型的基因表达的独特调查显示影响最脆弱的神经元数的赤字。


记者联系

大卫·奥伦斯坦
电子邮件: davidjo@mit.edu
电话:617-324-2079
皮考尔研究所

在第一项研究中,全面跟踪不同类型的脑细胞,导致亨廷顿氏病(HD)的突变响应如何,bt365手机app的神经科学家发现,死亡的为特别受灾种类的神经细胞的显著原因可能是错误地遗传物质的免疫反应由线粒体,提供与能量细胞细胞成分释放。

在不同类型的细胞在疾病进展的不同阶段,研究人员测量RNA水平如何从脑样品中正常的,从不同的人谁与亨廷顿氏病和不同程度的基因突变的工程小鼠死亡。在这两个物种,一个特别站出来若干新颖的观察中是从线粒体该RNA脑细胞内被放错地方,多刺称为投射神经元(的SPN),被破坏的疾病,有助于其致命的神经症状。科学家们观察到,这些杂散的RNA,这一下不同细胞比RNA从细胞核衍生,引发了问题的免疫反应。

“当这些RNA是由线粒体释放到细胞它们看起来就像病毒RNA,并以此为触发先天免疫和可导致细胞死亡,”这项研究的高级作者和Myriam海曼,在脑与认知的bt365手机app的系副教授科学,皮考尔研究所的学习和记忆,以及bt365手机app和哈佛大学的Broad研究所。 “我们认为这是触发炎症信号,它一直被视为高清前的途径的一部分。”

皮考尔的同胞hyeseung李前客座科学家罗伯特·芬斯特是共同撰稿人 研究 出版于 神经元.

线粒体事故

球队的两个不同的筛选方法,“陷阱“,它可以在小鼠中被使用,并且单核RNA测序,其也可以在小鼠和人类中使用,不仅在的SPN拾取线粒体RNA的存在最具体地,但也显示出基因的表达的赤字一个称为氧化磷酸化燃料饥渴的神经元使用,使能源的过程。老鼠实验表明,这种下调氧化磷酸化和增加的线粒体RNA释放都发生在疾病很早之前,大部分其他的基因表达差异明显。

此外,研究人员发现增加称为PKR的免疫系统蛋白质,这已被证明是所释放的线粒体RNA的传感器的表达。事实上,该研究小组发现,PKR不仅升高神经元,而且还激活并绑定到线粒体的RNA。

新的研究结果似乎与其他临床条件,如亨廷顿氏病,导致大脑区域的损伤称为纹状体收敛,海曼说。在这种情况称为aicardi-goutières综合症,相同的大脑区域可因为一误调节先天免疫应答的被损坏。此外,硫胺素缺乏孩子受苦线粒体功能障碍,和先前研究显示与硫胺素缺乏PKR显示激活的小鼠,很像海曼的研究小组发现。

“为特征的纹状体细胞死亡,这些非高清的人类疾病通过链接的氧化代谢缺陷和自身炎症激活现象都扩展我们的研究结果的意义在这里直接描述人类的纹状体细胞死亡缺席了[亨廷顿突变]背景下,”他们写道在 神经元.

其他观察

虽然线粒体RNA释放的发现是最引人注目的,该研究产生的其他几个潜在的有价值的研究结果,海曼说。

一个是,这项研究产生的基因表达,包括与重要的神经功能的人的实质差异清扫目录诸如它们的突触电路连接和生物钟功能。另一个,基于他们的一些结果的球队的分析的,是这些改变基因转录在神经元中的主调节器可以是视黄酸受体B(或“RARB”)转录因子。海曼说,这可能是一个临床有用的发现,因为有药物可以激活RARB。

“如果我们能抑制转录误调节,我们也许能够改变疾病,结果”海曼推测。 “这是测试的一个重要的假设。”

另一个更基本的,发现在研究的是,许多与他们在小鼠的神经元看到的变化很好地匹配人的大脑样本中的基因表达差异的研究人员发现神经元,提供额外的保证,小鼠模型确实是研究这个有用疾病,海曼说。这个问题已经困扰该领域有所因为老鼠一般不会表现出尽可能多的神经元死亡的人做的。

“我们看到的是实际的小鼠模型概括了在这些阶段HD人类的神经元产生很好的基因表达的变化,”她说。 “有趣的是,一些其他的,非神经元细胞类型并没有表现出作为人类疾病和小鼠模型太大的保护,我们的团队认为这将有助于在未来的研究其他调查的信息。”

单核RNA测序研究是在bt365手机app计算机科学和人工智能实验室与马诺利斯kellis小组的长期合作的一部分。同时,这两个实验室希望扩大在不久的将来,这些研究来进一步了解亨廷顿氏病的机制。

除了海曼,Lee和芬斯特,论文的其他作者是塞巴斯蒂安·皮内达,惠特尼·吉布斯,沙欣·穆罕默迪,风机高,何塞 - 达维拉 - velderrain,弗朗西斯科 - 加西亚,马丁therrien,海利NOVIS,希拉里·威尔金森,托马斯·沃格特,马诺利斯kellis和马修·拉沃伊。

在CHDI基金会,美国美国国立卫生研究院,布罗德里克基金在bt365手机appphytocannabinoid研究和JPB基金会资助了这项研究。


主题: 皮考尔研究所, 脑与认知科学, Broad研究所, 计算机科学和人工智能实验室(CSAIL), 科学学院, 神经科学, 亨廷顿, RNA, 免疫学, 细胞, 研究

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